研发方是美国生物制药公司Revolution Medicines。此前披露的Ⅲ期临床试验结果显示，相比化疗，达拉西布把患者的中位总生存期从6.7个月推高至13.2个月——在长期缺乏突破性新药的胰腺癌领域，这样的成绩并不多见。定价方面，该药每月费用为3.98万美元，折合人民币约26万元，若使用一整年，花费将超过320万元。
“它确实是一款好药，但好药不等于能治愈。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师周军在此前接受《中国新闻周刊》采访时表示，这项研究在胰腺癌领域称得上里程碑，可一旦被渲染成“神药”，甚至说成“攻克胰腺癌”，那就偏离事实太远了。
胰腺癌新药的Ⅲ期临床试验结果，证实了它延长患者生存期的效果。图/路透
里程碑式的突破
周军口中的“好药”，首要的一条就是能让患者活得更久。
“癌王”是胰腺癌的别称，它也确实是致死率最高的癌症之一。据国际癌症研究机构统计，2022年全球新增胰腺癌病例约51.10万人，同期死亡人数约46.74万。国家癌症中心的数据也显示类似趋势：2022年中国新发胰腺癌病例约11.87万，死亡病例约10.63万，二者数字几乎持平——这意味着，绝大多数患者最终都未能挺过病魔。
今年6月的ASCO年会上，达拉西布Ⅲ期临床试验的关键结果被首次揭晓。这是一项覆盖北美、欧洲等6个国家的大型随机全球多中心研究，共招募500名转移性胰腺导管腺癌患者——这一类型是胰腺癌中最常见的，占比超过80％。所有入组患者都经历过一线化疗，但病情依然在恶化。
研究采取开放标签设计，也就是说治疗方案对研究者和患者都是公开的。参与者被随机分成两组，其中248人服用达拉西布，另外252人接受常规化疗。两个关键指标是研究关注的重点：患者能存活多久（总生存期），以及病情多长时间不会继续恶化（无进展生存期）。
数据呈现出明显差距。用药组和化疗组的中位总生存期分别是13.2个月和6.7个月，中位无进展生存期则分别为7.2个月和3.6个月。也就是说，达拉西布让患者的死亡风险下降了约60％。肿瘤显著缩小的比例，也从化疗组的11.2％左右跃升到用药组的31.6％左右，疼痛加剧的进程同样有所延缓。
在此之前，胰腺癌并非无药可用，但周军指出，现有药物要么适用人群狭窄，要么带来的生存获益有限，始终没能扭转多数患者的治疗局面。“这次临床结果具有突破性。”中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员、北京协和医院基本外科教研室主任张太平向《中国新闻周刊》表示，对于已经出现转移、且经过治疗仍在恶化的胰腺癌患者而言，单靠一款口服药就能把生存期延长约半年，这个结果十分振奋人心。也正因如此,这款药被认为是近几十年胰腺癌领域最重要的进展之一。
周军的评价更进一步：达拉西布是胰腺癌治疗史上第一款仅凭单药就能让相对广泛的患者群体实现中位总生存期超过一年的靶向药，这一点具有里程碑式的意义。若作为二线疗法叠加在一线治疗之后，部分晚期患者的总生存时间甚至有望突破16个月。
当然，它远称不上完美。周军留意到，在目前已知的大鼠肉瘤病毒（RAS）抑制剂中，达拉西布的不良反应可能算是较重的一款，常见的副作用包括皮疹、腹泻、口腔炎以及恶心呕吐。《纽约时报》报道称，部分参与临床试验的患者反映，指尖皲裂等副作用相当严重。
左图：人体胰腺癌示意图 图/视觉中国
右上图：胰腺癌细胞示意图 图/丹娜·法伯癌症研究所网站
右下图：显微图像下，胰腺癌细胞核呈蓝色，以球状生长并被红色膜层包裹。图/视觉中国
攻克“不可成药”的靶点
达拉西布之所以受到瞩目，很大程度上因为它是一款RAS抑制剂。RAS基因家族里，KRAS、NRAS和HRAS是三个主要成员，它们编码出的蛋白质在细胞信号传导过程中扮演关键角色。
约95％的胰腺癌患者体内都能检测到KRAS突变基因。这个基因指导细胞合成KRAS蛋白，正常时它像一个精准的开关——细胞分裂需要时短暂开启，传完信号立刻关闭。可一旦基因发生突变，这个开关就容易卡在“打开”状态，源源不断地向细胞发出生长指令。数十年来，科学界始终在思考：假如能把这个开关重新关上，也许就能遏制住胰腺癌。
然而关掉它异常困难。多数靶向药要发挥作用，得先在蛋白表面找到一个可以“抓住”的地方，就像攀岩者需要在岩壁上找到裂缝或凸起才能借力。张太平打了个比方：KRAS蛋白就像一颗光滑油腻的圆球，几乎无处下手。正因如此，KRAS长期被贴上“不可成药”的标签，这个研究方向甚至被业内称作新药研发的“坟场”。
转机出现在2021年和2022年，两款针对KRAS G12C突变亚型的抑制剂相继获FDA加速批准，用于治疗转移性非小细胞肺癌。这证明KRAS这块“铁板”并非无法撬动。但遗憾的是，G12C突变在胰腺癌患者中仅占1％—2％，无法惠及大多数病人。
达拉西布走了一条不同的路径：不去直接抓那个光滑的球体，而是借助细胞内某种蛋白，与处于活跃状态的RAS蛋白结合，临时“造”出一个可供抓取的位点，从而卡住异常开启的信号开关，切断生长信号的传递。这让它成为一款覆盖面更广的泛RAS抑制剂，而非只针对某个狭窄的突变位点。“这是研发思路上的一次重要转变。”张太平这样评价。
“不必把这件事神化。”在周军看来，RAS靶点从“不可成药”走到能成药，本质上是医学技术进步累积的结果，是水到渠成的事情。绕不开的另一个问题是耐药——靶向药能压制住一条通路，但肿瘤细胞会不断进化，寻找新的逃逸路线。“不少情况下，这类药物用上三五个月就会出现耐药。”周军坦言。
正因如此，周军认为达拉西布的价值不该只局限于单药疗效本身，更重要的是它为联合治疗打下了一个可靠基础。如果RAS通路被有效压制，再搭配其他药物联用，控制时间有望延长到六个月甚至更久。张太平也提醒，随着用药时间拉长、患者群体扩大，耐药几乎不可避免，未来还需弄清耐药具体发生在哪个环节，才能持续研发出新一代KRAS抑制剂。
周军透露，这个研究赛道的迭代速度非常快，可能每隔三到六个月就会有新进展出现。新药研发始终朝着疗效更强、副作用更小、耐药出现更晚的方向努力，未来不排除会有更安全、更有效的新一代RAS抑制剂后来居上。
国内患者还要等多久？
社交平台上，已经有不少人在追问：国内什么时候能用上这款药？
周军能理解患者的迫切心情，但也提醒，临床试验的入组标准经过严格筛选，试验结果不能简单套用到所有真实世界的患者身上。想用这类药，患者首先要接受规范的基因检测，确认体内是否存在RAS突变；随后医生还要综合评估此前接受过哪些治疗、肿瘤大小和扩散程度等因素。他举例说，如果肿瘤已侵犯或紧贴血管，药物起效后肿瘤坏死，理论上可能诱发大出血。
即便达拉西布已在美国获批，中国患者短期内想用上，难度依然不小，首要障碍就是费用。周军分析，新药商业化初期，企业通常倾向于先在高价市场回收成本，而不是急于进入需要大幅降价的市场。
达拉西布在美国的上市价格已经公开。Revolution Medicines提交给美国证券交易委员会的文件显示，按每天一次、每次300毫克的推荐剂量计算，30天用量的批发采购价为3.98万美元。以此推算，连续用药6到8个月，费用为23.9万至31.8万美元，折合人民币约161万至214万元；若持续用满一年，总花费接近47.8万美元，约合人民币322万元。需要说明的是，这只是批发采购价，患者实际负担的金额还会因保险报销、药企援助等因素而有所不同。
除了费用，适用人群同样需要厘清。该研究中，91.8％的受试者携带RAS G12突变，其中G12D和G12V两种亚型合计占比78.8％。“这款药并不是对所有类型的胰腺癌患者都有效。”周军提醒，尽管Ⅲ期临床试验在设计上覆盖了胰腺癌全人群，但对一些相对少见的RAS突变亚型，患者能否获得同等程度的获益，目前还缺少更详尽的数据支撑。
中国患者其实不必只把希望寄托在一款进口药上。周军透露，国内已有数十种RAS抑制剂在同步推进研发，其中一部分疗效可能接近达拉西布，另一部分则瞄准更精准的突变位点，未来在特定患者群体中的生存获益，也不排除超越达拉西布的可能。目前国内已有KRAS G12D抑制剂进入Ⅲ期临床阶段，若进展顺利，预计明年有望获批上市。
张太平同样关注到国内药企的快速跟进。他表示，达拉西布能在众多竞争者中脱颖而出、取得显著疗效，对胰腺癌未来的治疗格局将产生较大影响。除RAS抑制剂外，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、细胞治疗等方向也在同步探索。“过去我们对胰腺癌的态度比较悲观，”张太平说，“但未来治疗手段会越来越丰富，治疗效果也将明显提升。”
