今年9月，这款在减肥圈人气很高的司美格鲁肽（诺和盈为其商品名称）在国内新增了一个重要的医学应用——对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进行治疗。该药物的适用对象为年满18岁、肝脏纤维化程度介于中等到重度、但尚未演进至肝硬化阶段的患者。作为中国获批该适应症的首款药物，这一进展令业界瞩目。
在此之前，人们对该药的认识主要聚焦于其降血糖和减肥的功效。据北京大学人民医院内分泌科主任纪立农的介绍，临床上脂肪肝通常不是患者主动求治的病症，而是在处理其他疾病时意外被检查出来。例如，某些2型糖尿病患者来复诊时血液检查显示转氨酶异常，排除病毒、酒精等常见病因后才明白，肝脏内脂质堆积现象已导致器官受损；另一些前来寻求体重管理的患者，在接受初步评估和腹部B超检查后，医生意外发现了脂肪肝迹象。
以往，这类发现的后续往往就此搁浅，仅停留在体检报告的数据记录中。纪立农坦言，当时国内尚无获批针对MASH的治疗药物，医疗建议通常局限于饮食管理、强化运动、控制体重这三个方向。以2型糖尿病患者的治疗流程为例，医生并未形成普遍的脂肪肝筛查习惯，主要是因为被诊断出来以后，手术或用药治疗的方式均有局限。
脂肪肝什么时候需要警惕？
在我国成年人群体中，脂肪肝属于较为高发的现象。致病成因众多，其中与体重超标、2型糖尿病等新陈代谢失调相关联的一类，学术上定义为「代谢相关脂肪性肝病」。根据一份以2019年全球疾患严重程度评估数据为基础的分析报告，彼时我国患有这种肝病的人口规模约达到2.93亿人次。
最新的2024年版本国内诊疗指南提供的数据表明，过往二十个年份时间内，国人代谢相关脂肪性肝病的患病比例维持在29.6%左右的水准，换句话说大约每三名成年居民就有一名罹患此病。而在体重超标人群和2型糖尿病患者两大特殊群体中，这个比例分别攀升到66.2%与51.8%。
疾病初期患者几乎感受不到任何身体异常或可察觉的体质改变。首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东提到，在患病早期阶段，患者常规血清检测的数值多半仍维持正常范围。由于患者基数庞大、个人往往缺乏明显症状，整个社会包括医疗从业者在内，经常会对该疾病的危害程度认识不足。但情况并非一成不变——不同患者的病变轨迹存在差异。部分患者可能多年停留在脂肪堆积的状态，另一部分则开始出现肝细胞炎症反应和间质纤维增生。整个过程从初期脂肪堆积演进到终末期肝硬化，通常耗时十至二十年。
这样漫长的病变过程往往会产生一种认知偏差：因为多年来没有感到身体不适，似乎就无须立即干预。然而现实截然不同——疾病进展可能完全无声，在患者浑然不觉的状态下悄然恶化。一旦肝脏细胞遭受破坏、体积增大并激发炎症反应，该疾病就步入了MASH这一关键阶段。此后若炎症反应持续，肝脏器官会在一次次破坏及自我修复的循环中逐步形成纤维组织沉积，即所谓肝纤维化现象；这种纤维沉积日积月累，最终促使部分患者演变为肝硬化。
疾病的隐秘特征同样反映在各类检验数据上。当肝脏发生炎症反应时，肝功能酶指标的升幅通常相对温和，仅呈轻微至中等程度的增高；等到纤维变性加剧，某些病人的血液中血小板浓度才开始明显下滑。根据贾继东的临床观察，诸多患者在最终获得肝硬化诊断时，外观并未表现出明显的体重超标特征，各项代谢指标异常的幅度也不太显著。但深入追溯患者既往医学档案时，才逐渐浮现出真实景象——这群人曾经长年体重超标，而血糖、血压和血脂等多项生化指标的管理质量始终不理想。
腹部周围的体积扩张往往是一个需要重视的预警讯号。纪立农用俗语「装不下了」来诠释腹腔肥胖与肝脏脂肪病变之间的关联机制：通常而言，人体脂质的主要储备库位于皮肤下层及腹腔内的脂肪组织；一旦这类位置的储量接近临界值，满溢的脂肪分子就可能向肝脏、骨骼肌等其他器官组织流窜。当脂质在肝脏大量集聚时，会削弱胰岛素的代谢效应，同时可能诱发或加重肝细胞炎症及纤维增生现象。此外，肝脏脂肪堆积的增加还会提升血糖升高及血脂水平异常的概率，进而扩大心脑血管系统疾病的患病风险。
一旦某个体身上积累的代谢风险因子越多、各项异常指标的严重程度越深，那么该人发展出脂肪肝疾病的概率就会相应提升。特别地，「2型糖尿病患者必须格外警惕肝脏功能状况。」纪立农强调，在体重基本相同的前提下，患有糖尿病的个体与健康人相比，其肝脏内脂肪沉积的量通常会更为突出；若糖尿病患者同时发生脂肪肝病变，演变成肝脏纤维化疾病的概率也会显著攀升。
蔡琰博士作为诺和诺德的全球高管与中国地区负责人，在正式就职于该公司之前（2002年入职），曾经有过临床从医的经历。她向媒体分享，在她行医的起始阶段，糖尿病的诊疗着重点集中在血糖浓度的调控。伴随医学认知的演进和研究的纵深推进，医学界逐步深化了对糖尿病患者特征的理解——他们通常合并肥胖症，心血管、泌尿器官以及肝脏器官均可能遭受病变侵害，因此治疗策略必须统筹兼顾这些相关联的疾病。
诊断脂肪肝后，哪类患者应该用药？
「探测脂肪肝最便捷的方法是进行超声波扫描，但针对程度较轻的脂肪肝病例，传统B型超声检查的识别能力可能受限。」贾继东解释道，腹部B超虽然能够观察到较为明显的脂肪堆积现象，可以初步划分为轻、中、重三个层级，但这类影像学手段无法对肝脏炎症程度和纤维增生情况进行定性判断。当前医学领域存在一系列更加精准的非侵入式诊断技术，其中肝脏瞬时弹性成像备受关注，该技术可同步评估肝脏脂肪蓄积的厚度以及肝脏纤维组织增生的严重程度。另一方面，医生也可融合血清血小板浓度、肝酶指标等常见血清学检查结果来进一步辅助判断。
「今年启程返回后，蔡琰观察到，国内诸多城镇人口都坚持年度体格检查的习惯。然而，由于脂肪肝疾病在初期基本无症状表现，很多患者虽然通过体检了解了自身存在脂肪肝，但主观上缺乏动力继续深入检测，更遑论建立长效的疾病管理方案。」他表示，「发现脂肪肝本身并非难事，真正的挑战在于接下来的处理路径。」
蔡琰指出，随着新适应症的临床应用落地，医疗专业人士需要识别风险层级较高的患者群体，并清晰地阐述后续应进行何种诊查项目、存在哪几类可行的治疗方案；而患者群体也应当认识到，健康体检单上简单的「脂肪肝」标注并非固定不变的诊断，是否有必要接受后续深化检查和药物干预，最终要根据疾病的实际演进状况来判定。
根据程度划分，肝脏纤维变性依序分为F0级到F4级共五个等级，其中F2与F3级别已属中度至重度范畴，F4级标志着肝脏已演变成硬化状态。此番获得许可的新适应症针对群体限定为F2、F3阶段的成人MASH患者。贾继东着重强调，F2-F3的分级界定仅代表该临床科研项目的入组条件限制，绝非暗示临床实践中的脂肪肝患者必须延迟至此阶段方可启动医学介入。脂肪肝的管理应当遵循「三早」方针——尽早识别、尽早进行病情评估、尽早采取干预措施。
他补充阐述道，如果患者病变程度较轻、体重增加幅度不显著、血糖、血清脂质浓度、血压等生化参数仍处于相对健康范围内，可采取以严苛的膳食控制和运动强化为主的保守治疗路线；但当代谢指标进行性恶化、肝脏结构与功能损伤程度加深，或单靠改变生活方式的效果不够理想时，就应当启动对应的药物治疗方案。
减肥瘦身自始至终都在脂肪肝综合管理策略中占据核心地位。纪立农表示，人体体重数值的下降通常伴随肝脏内脂肪沉积量的减少，但这类数值改善仅能反映脂质含量的趋势，对于MASH患者肝脏组织的细胞伤害是否得到逆转、炎症反应是否消退、纤维增生是否趋向改善，仍需借由针对该疾病群体开展的严谨科研实验才能予以验证。在过往数十年的医药开发历程中，围绕该病的备选治疗方案并非稀缺，然而其中大多数的研发投入最终都以失利而告终。
此番减肥类司美格鲁肽针对MASH病症的适应症获准上市，其科学依据主要来源于一项名为ESSENCE的大规模临床研究。该项III期别的国际性多家医疗机构合作研究项目，共计纳入并追踪了1197例通过肝脏组织活检确诊、同时合并F2级或F3级肝纤维增生表现的MASH患者群，贾继东担任了该研究项目在国内区域的首席研究员职责。
在2025年期间，享有高度权威性的《新英格兰医学杂志》刊登发表了该ESSENCE研究项目的阶段性成果分析数据。研究小组针对前期纳入的800例患者群体进行了为期72周的治疗效能评估。这批患者按照2比1的数学比例被随机分配至两个实验组别，一组每周接受单次2.4毫克司美格鲁肽注射，另一组则注射同体积的对照物质，两组患者同步进行规范化的基础医学治疗。研究的核心关注焦点集中在两大方面：肝脏组织的炎症反应能否实现缓解，以及既往已经形成的肝脏纤维增生是否能够得到逆转或改善。
实验结果表明，经历72周的治疗周期后，接受司美格鲁肽治疗的患者中有62.9%实现了MASH缓解并且肝纤维增生未见加重现象，而对照组该比例仅为34.3%。在司美格鲁肽治疗组中，36.8%的患者展现出肝脏纤维增生程度的显著改善、且MASH病情未见恶化趋势，对照组相应比例为22.4%。若同步考量两个方面的改善效果，司美格鲁肽组和对照组分别有32.7%和16.1%的患者取得双重获益。
眼下，ESSENCE研究的成果主要局限于证实了72周治疗周期后肝脏组织学层面的改善效果。依照该研究的既定设计方案，所有参试患者将维持用药状态，疗程最长可延伸至240周的时间跨度。贾继东指出，仅有72周期间内的组织学层面改善，难以直接推断患者的长期临床转归已然扭转。关乎司美格鲁肽能否有效降低患者演变为肝硬化、出现肝脏功能代偿失代偿、需接受肝脏移植甚至面临生命风险的概率，这类问题的解答还有待更为充足的长期研究证据予以阐明。
长期给药方案还需评量患者的耐药特性及不良反应承受范围。纪立农补充说，作为一类GLP-1类型受体激动剂，司美格鲁肽的常见副反应与其他同类药物无异，主要表现为胃肠道不适应症状如恶心感和呕吐反应。在实际临床应用中，通常采取初期低剂量给药、之后逐步增加单次剂量的策略，这样可有效减轻使用者的身体不适反应，绝大多数患者长期以来均能够较好地耐受此药物。减肥的伴随现象中还包括肌肉量的流失可能性，此时需辅以专门的力量型运动训练，并确保蛋白营养摄入处于适宜水平。如果患者既往患有重症胃肠消化系统疾患或重度视网膜黄斑部病变，还有耐受力较弱的高龄人群，在启动用药前必须接受医学专业人员的充分评估，治疗过程内也应当保持定期的医学监测与观察。
MASH疾病的纳入也构成了司美格鲁肽应用范围逐步拓宽的表现之一。蔡琰阐述，2型糖尿病、肥胖症、心脑血管系统疾病、慢性肾脏病及MASH这几类疾患之间存在复杂的相关性和相互影响关系，某些患者个体的身体上可能同时患有其中多种疾病。恰好基于这种多病共存现象，围绕司美格鲁肽分子的医学研究范围历经演进，从初期专注于2型糖尿病血糖管理及减肥瘦身这两个方向，逐步演变成覆盖心脑血管、泌尿系统和肝脏系统等更广泛的疾病治疗领域。
单个药物治疗适用范围的扩展现象，实际上映射了学术界和医学实践对代谢系统疾病本质认识的深化：肥胖症、2型糖尿病、脂肪肝与心脑及肾脏功能障碍，这些并非孤立分离的医学问题。对那些日益增多的、同时承受多层面代谢紊乱风险负担的患者人群而言，治疗的核心价值恐怕并非仅局限于体重数字的减少幅度或血糖浓度的降低程度，更加关键的是在疾病早期阶段进行及时的风险识别，进而通过综合性医学手段从宏观角度改写疾病的长期自然进展过程。
