长期以来，神经科学工作者心中有个美好的愿望——能够任意调控某种特定神经元的兴奋状态。光的出现使这一愿望变成了现实！借由光遗传学，人们可以快速而准确地对神经元的活动进行调节，光由此成为操纵脑细胞功能和生物行为的神奇工具。大量原本困扰学界的神经生物学问题也因此获得了全新的理解角度。
光的意志与鼠类行为
还记得《黑衣人》里的那支记忆清除笔吗？只要闪一下，证人便会彻底遗忘所有细节。如今，现实世界中的奇迹可能更加令人惊叹——研究者已掌握了一项本领，只需波长特定的光线，就能精准调控小鼠的某些行为模式。
电影《黑衣人2》剧照｜douban.com
实验装置很简单：在小鼠脑内植入光纤导管。当蓝色光芒亮起的一刻，小鼠的四肢开始飞快地转动；一旦光线熄灭，动物的行为又恢复了正常。来自斯坦福的研究团队更加大胆——他们以此法让深度睡眠中的小鼠顷刻间完全清醒，整个过程中没有任何其他刺激介入（仅仅一秒钟的事！）[1]。
类似的操控还体现在其他生物身上：蓝光能改变果蝇的躲避本能，黄光则令蠕虫停止蠕动，蓝光甚至可以同步小鼠心肌细胞的收缩周期与闪烁频率。早在十多年前，如此惊人的能力就已获得《自然》杂志的高度认可，光遗传学技术在2010年被评为该刊「年度技术突破」[2]。
多学科融合孕育创新
乍看之下，光遗传学这个词容易让人心想到孟德尔和豌豆，想起那些关于性状遗传的经典理论。殊不知，genetics在英文里既指遗传学，也指基因学。optogenetics（光遗传学）的准确含义是「光学刺激+遗传工程」（optical stimulation combined with genetic engineering）。这一领域融汇了微生物学知识、当代基因编程手段、神经生物学原理和生物工程技术，从而可以有针对性地改变某些特殊细胞的生物活性[4]。与我们脑海中的传统育种遗传学相比，可谓天壤之别。
那么这项技术的运作原理究竟是什么呢？
早年的微生物研究已经揭示，某些类型的藻类生物体内拥有一类「微生物视蛋白」分子。它们的性质独特——特定波长的光波（常见的有蓝光和黄光）可以激发或压制这些蛋白，进而影响细胞膜上离子通道的工作状态，最终改变整个细胞的活跃程度。
技术实施的步骤如下：科研工作者首先从藻类的遗传物质中提取出编码这些视蛋白的基因序列，为其配备一个选择性的启动元件（可视为一个基因开关），然后把整个基因装入经过设计的病毒载体；之后利用立体定位注射的方式，将携带基因的病毒投送到实验动物脑的特定位置，再于该处植入光纤[5]。现在，所有准备工作完成了！只需等待视蛋白基因在被感染的脑神经元里正常表达，奇妙的光控制效果就会显现。
图｜参考文献【6】
精准、敏捷、直接——神经元的全新操纵方式
从表面看，光遗传学仅仅是众多改变神经细胞兴奋度的技术之一，那么它为何会获得「革命性突破」的评价，并在《自然》杂志上获享如此殊荣呢？
诚然，药物给药和电流刺激也能够用来改变细胞的活跃状态。但这些办法都有各自的弊端。药物进入体内往往会产生全身性作用，任何表达相应受体的细胞都会受其影响；即便采用局部注射等更精细的投递手段，药物仍有可能扩散到周围区域，使邻近的细胞也被波及。电刺激面临相同的困境——难以确保只有目标神经元群接收刺激讯号[4]。换一个比喻：若把复杂交织的神经网络比作人群拥挤的街头，而我们要抓的是其中的逃犯（对应目标神经元），那么用电流（电刺激）或药物（药物刺激）这样的方法几乎必然会「误伤群众」。
相比之下，光遗传学的杰出之处在于真正做到了对特定类型细胞的精准操纵：由于采用了选择性的启动元件（特异启动子），微生物来源的光敏蛋白只会在预定的那类神经元内部表达，哪怕这些神经元与周围其他神经细胞相互缠绕，在光照照射下也能实现精确的激活或灭活[5]。
光遗传学的一大特点是反应几乎与刺激完全同步。光线的传播无须依赖血液循环或组织液等运输媒介就能抵达目标细胞（光速传输），因此极为迅速；而且不像化学药物那样存在代谢半衰期，光照一旦切断，刺激信号立刻消失。相比之下，激素类物质通过与受体结合来间接调节基因表达的做法就显得不够直接，光遗传学建立的则是更加透明和直观的因果关系链条。
大脑研究进入新纪元
原则上，光遗传学可被用于各种可进行长期继代培养的细胞类型，但它真正展露锋芒的领地还是神经科学研究。这项技术在方法论层面的革命性进步，使学者们得以重新审视和深入探讨几乎全部的神经生物学课题。许多我们曾经提出过的问题现在可以用崭新的方式来重新提问：具体是哪一种或哪几种神经元在这一过程中扮演关键角色？
记忆的产生机制是什么？存储位置何在？某种感觉经验的形成涉及到哪些神经细胞的参与？各式各样的行为表现背后又有哪些神经元的贡献？可以说，神经科学研究从此告别了「自行车时代」，踏入了「汽车时代」。如今，我们有了更强大的工具去探索知识的疆域，你是否已经做好了准备？
参考文献
[1]. Rolls, A., et al., Optogenetic disruption of sleep continuity impairs memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(32): p. 13305-10.
[2]. Nature Methods 2010 .. Nature Methods 2010: http://www.nature.com/nmeth/journal/v8/n1/full/nmeth.f.322.html?pagewanted=all
[3]. Optogenetics .. Optogenetics: http://v.youku.com/v_show/id_XMzAxNDc2NTc2.html
[4]. Light science: optogenetics .. Light science: optogenetics: http://sciencecalling.com/2011/08/12/light-science-optogenetics/
[5]. Nowak, V.A., et al., Optogenetics–shining light on neurosurgical conditions. Br J Neurosurg, 2010. 24(6): p. 618-24.
[6]. Optogenetics: Controlling the brain with light .. Optogenetics: Controlling the brain with light: http://www.youtube.com/watch?v=QA67v4vSg00&feature=player_embedded
