当mRNA疫苗被注射器推进人体后，
身体内的“手机中国电影”大戏会上演——
伪装信使、潜入军营，
发号施令、排兵布阵，
进行紧锣密鼓的抗病毒“演习”
消耗RNA顺利地“潜入”人体，
关键是科学家们发现了绝妙的
“RNA整容术”——碱基修饰，
这也是今年诺贝尔生理学或医学奖的颁奖对象！
传统新冠疫苗：原来不是我
mRNA：顾是我？
碱基修饰：都坐下，让你们看看谁是大佬！
来自出现的第一例精准病例，
到第一个人体实验实例，
67天，
这是人类标签疫苗最快的速度。
当时针拨回到2019年。今年，新冠疫情暴发，开启了一场关系全球人类健康的抗疫长跑。在人类与新冠病毒的较量中，助力人类在较短时间内取得了胜利的大胜利“功臣”，无疑是mRNA疫苗的快速研发和普及。
资料显示，第一个新冠病例出现过去67天，mRNA疫苗就进行了第一个人体试验。
这样里程碑式的突破，与科学家——匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科和美国免疫学家德鲁·韦斯曼的研究密不可分。他们也因此陷入了2023年诺贝尔生理学或医学奖。
科学家荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖
先养牛再喝奶？
不，真不一定
传统疫苗和mRNA疫苗最大的区别：
传统疫苗=先养牛后产奶
mRNA疫苗=无中生“奶”
意思就是：假设我们要喝牛奶，传统就像是养一群奶牛进行疫苗供奶，而mRNA疫苗就通过某种方式，让人直接本身（暂时）获得自己产奶的能力。
其实对于传统疫苗，我们可以简单粗暴地理解为“病毒”（类型包括灭活或弱化的病毒，以及部分病毒成分）。
注射疫苗就是给体内病毒注射的“兵残败将”，先小强度地刺激免疫系统，让免疫系统“记住”病毒的“马甲”（病毒的蛋白质外壳），先进行一场抗病毒“演练” ，日后遇上真枪实弹时能够迅速反应、群起攻之。（这也解释了为什么部分人群在注射疫苗后会出现一些不良反应，可能是免疫系统比较弱，连残兵也不能招住…… ）
但这种疫苗存在一个问题：因为病毒是要依赖活细胞基地的，我们大规模生产病毒疫苗，就得先培养大规模的细胞（养牛的过程）。
过程相当麻烦，成本也很高，失败的问题是——慢！
所以，新一代疫苗彻底改变了思路——不再培养体外病毒了，直接导入生产病毒的“马甲”指令，让身体自主制造。
“马甲”，和其他病毒蛋白一样，都是在DNA（大老板）的总指挥下，借助各类“信使”（传话的），将生产指令（我要你生产什么样的蛋白）递给“蛋白质工厂”（核糖体），从而生产出各种特定蛋白质。
蛋白质生产流程图
“这个信使”，原来我们今天的主角—— mRNA（学名为信使核糖交互）。
上世纪八十年代，科学家们就发明了体外生成mRNA的方法。体外生成的“人工信使”能够按照科学家的预期，制定特定的蛋白质生产指令。
所以只需要给身体提供这些“信使”，体内的“蛋白质工厂”就能按照指令，生产出大量的病毒“马甲”。（产奶的能力就这样来的）。
但实际上，这还不是最终版的mRNA疫苗，科学家们在实验中又发现了问题。
身体防御心高气傲
体外RNA生死难料
这种“人工信使”，是科学家们制造出来的，是体外RNA，想要进入人体细胞，还需要两次重关卡。
首先是RNA酶。它存在于人体的血液、汗水和眼泪中，可以迅速破坏人体细胞的任何RNA。
其次是人类的免疫系统。即使“人工信使”能够突破RNA酶这条防线，也可能被灵敏的免疫系统发现并鉴定为“敌军”，导致其尚未得到及生产蛋白质，就会被免疫系统团灭。
引起愤怒的免疫系统当然没有好果子吃，身体会出现很多炎症反应，这样的“人工信使”绝对是不合格的。
电视剧《伪装者》
人工信使“靓靓”
如此灵敏的免疫系统肯定会“人工信使”，那要是把它杀乔装打扮一下，做成更接近里面“信使”的样子，是不是就能躲过免疫系统的“追”了？
三位获奖科学家就是现场的。
他们通过对mRNA进行碱基修饰，成功将“人工信使”整容成体内的“信使”，让mRNA可以躲避免疫系统的攻击，因此被误伤的mRNA数量大幅减少。待成功潜入mRNA，接近“蛋白质工厂” ，交付“指令”后，就可以在国内大量生产病毒“马甲”。
后来，科学家又证明碱基修饰后的 mRNA 会变得更加稳定，可以在蛋白质翻译线上工作更长时间，产生更多的蛋白质，从而获得更好的免疫系统“记住”。
总结来说，两位科学家的研究揭示了碱基修饰既能降低免疫反应，又能增加蛋白质产量，消除 mRNA 疫苗临床应用道路上的关键障碍。
癌症疫苗，mRNA初心不变
我是RNA科学家，
我可以用mRNA创造出一切。
——卡塔琳·卡里科
目前，mRNA疫苗正在以惊人的速度发展。
除了多种新冠mRNA疫苗之外，针对狂犬病、寨卡病毒、埃博拉等传染病，以及癌症、自身免疫病、罕见遗传病的mRNA疫苗也正在研发之中。
图片来源：视觉中国
其中，“癌症疫苗”治疗是mRNA技术最受关注的一个领域。
“癌症疫苗”的总体思路是让一个人的免疫系统可以精确区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤有效剂以多种形式（如导入、蛋白多肽等）导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。
由于不同的癌症患者的细胞差异不同，所以癌症疫苗一般是个性化定制的，需要对个体的肿瘤细胞进行基因测序来识别靶标，这种靶标通常是肿瘤细胞中出现的差异蛋白。
使用mRNA技术来定制癌症疫苗的一大优势在于： 一旦确定了这些靶标，就可以快速且相对便宜地生产癌症疫苗，疫苗价格还有可能会下降。
mRNA疗法一步步地输入了现实，目前期待解决的是预设性问题——如果我们能够设法将药物浓度到达特定的器官或组织，比如大脑或者骨髓，那么mRNA技术的用途将会更广。
未来，mRNA疫苗、药物和相关疗法会有怎样的长足发展？又会给深受疾病困扰的病友们带来怎样的好消息？
我们拭目以待。
